漫谈非注射多肽给药系统

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多肽作为药物在临床应用上具有非常重要的作用，多肽药物市场也不断扩大。近年来，多肽药物的开发越来越受到重视，相应的制剂学研究也日益受到重视。然而，多肽的物理化学性质使多肽药物的应用成为挑战。多肽药物稳定性差，对环境的敏感度高，在生物体内易失活、易被酶降解；分子量大，脂溶性差，难以透过生物膜，一般只能注射给药，但注射给药给患者带来了极大的痛苦和不便[1]。随着研究的不断深入，目前多肽类药物能通过多种不同的非侵入方式进行给药，如口服、肺部、鼻腔、经皮等方式，每种途径都有自己的优缺点，如表1。

口服是*受欢迎的给**式，但多肽药物容易被酶解；胃肠道各区域不同的pH值也会使多肽药物失活[1-2]，因此一般情况下大多数多肽药物无法通过口服吸收。许多研究表明吸收促进剂、多肽药物的化学修饰、载体[3]等方法能提高多肽药物的口服生物利用度。

2019年3月诺和诺德宣布向FDA提交了口服索马鲁肽的两项新药上市申请（NDA）。索马鲁肽是一种GLP-1类似物，能采用口服给药是由于其使用了Eligen技术。而Eligen技术就是基于各种吸收促进剂的大分子递送技术，技术的关键在于吸收促进剂的设计和开发。口服索马鲁肽中使用的吸收促进剂是SNAC（8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠）[4]。

图1  基于纳米载体的多肽药物口服递送

肺部给药是多肽类药物一种良好的非注射给药途径。肺的可吸收表面积有140m2，肺泡膜比毛细血管壁还薄，血流量高，蛋白酶活性低，这有利于药物的吸收[1,5]。这种途径的主要优点是患者易于给药，具有高吸收率和高生物利用率，快速起效，避免与口服给药相关的首过效应问题。

多肽类药物的鼻腔给药十分具有吸引力。鼻粘膜上众多的绒毛大大增加了吸收表面积，丰富的血管能保证药物的快速吸收[1,5]。鼻腔给药不仅具有与口服给药相似的简便性，还避免了首过效应等口服给药存在的问题。

透皮药物递送（TDD）能提供稳定的血药浓度，特别是对于半衰期短的药物，能降低全身副作用，避免首过效应；减少给药频率，改善患者依从性[6]。但是皮肤角质层对大多数分子，尤其是大分子如多肽类药物有天然的屏障作用。为了提高多肽类药物的渗透，往往添加透皮促渗剂以提高药物的吸收。用于透皮递送的其他技术还包括微针、超声促渗和离子电导入等[7]，这些技术极大地增强了多肽类药物的生物利用度。

由于制药技术的不断发展、更新以及人们对大分子物质认识的不断加深，相对于其他的给药途径，多肽类药物的口服、经鼻、经肺、经皮给药途径更具可行性和商业价值。随着患者对依从性的要求不断提高，多肽药物的递送方式会越来越转变为接受度更高的非侵入性递送方式。

表1  多肽药物非注射给药制剂技术及其优缺点

参考文献：

[1] PK Deb, O Al-Attraqchi, B Chandrasekaran, et al. BASIC FUNDAMENTALS OF DRUG DELIVERY：Protein/Peptide Drug Delivery Systems: Practical Considerations in Pharmaceutical Product Development[M]. American: Academic Press, 2019, 651-684.

[2] Sachdeva S , Lobo S , Goswami T . What is the future of noninvasive routes for protein- and peptide-based drugs?[J]. Therapeutic Delivery, 2016, 7(6):355-357.

[3] Lundquist P , Artursson P . Oral absorption of peptides and nanoparticles across the human intestine: Opportunities, limitations and studies in human tissues[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2016:S0169409X16302277.

[4] Baekdal T A , Thomsen M , Kupcová, Viera, et al. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Oral Semaglutide in Subjects With Hepatic Impairment[J]. The Journal of Clinical Pharmacology, 2018,1314-1323.

[5] Anselmo A C , Gokarn Y , Mitragotri S . Non-invasive delivery strategies for biologics[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2018.

[6] Morales J O , Fathe K R , Brunaugh A , et al. Challenges and Future Prospects for the Delivery of Biologics: Oral Mucosal, Pulmonary, and Transdermal Routes[J]. The AAPS Journal, 2017, 19(3):652-668.

[7] Zhou Y , Kumar V , Herwadkar A , et al. Transdermal Delivery of Peptides and Proteins by Physical Methods[J]. Percutaneous Penetration Enhancers Physical Methods in Penetration Enhancement,2017,423-437.