基于人类血管紧张素转换酶2（ACE2）的订书肽可在体外有效抑制SARS-CoV-2感染

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Francesca Curreli1, Sofia M B Victor1, Xiaohe Tong2, Christopher D. Hillyer3, Asim K Debnath1*

1 Laboratory of Molecular Modeling & Drug Design, Lindsley F. Kimball Research Institute, New York Blood Center, 310 E 67th Street, New York, NY 10065, USA

2 CPC Scientific, Inc., 160 E Tasman Dr. Suite 200, San Jose, CA 95134, USA

3 Lindsley F. Kimball Research Institute, New York Blood Center, 310 E 67th Street, New York, NY 10065, USA

摘要

人血管紧张素转换酶2 (ACE2)是SARS-CoV-2进入宿主细胞并启动感染过程的主要受体，因此，基于ACE2的关键结合位点进行药物分子的设计是非常明智的，该位点为约30个氨基酸残基组成的螺旋结构，中间还包含一个扭结。小肽在溶液中极易失去其螺旋构象，而依靠螺旋构象与SARS-CoV-2 RBD结合的能力也就随之失去。本文报道了基于该螺旋结构设计的四种钉书肽，后者有望与SARS-CoV-2有较高的亲和作用力，从而抑制病毒与ACE2受体结合，*终中断感染过程。所有的钉书肽均有较高的螺旋含量(50-94%的螺旋度)，而作为对照的线性肽NYBSP-C几乎无螺旋度(19%)。本文还利用基于假病毒单周期感染试验，评价了这四条订书肽在HT1080和人肺细胞A549中的抗病毒活性，其中有三条在HT1080细胞系(IC50: 1.9~4.1)和A549系细胞(IC50: 2.2~2.8)中均有较好的抗病毒活性。值得注意的是，螺旋度*小的钉书肽NYBSP-3在上述两种细胞系中抗病毒活性也*低。*近报道的线性肽NYBSP-C和SBP1与SARS-CoV-2的KD值为~47nM，无抗病毒活性。*重要是，上述钉书肽即使在测试的*高剂量下，均无明显的细胞毒性。本文还测定了活性*高订书肽之一NYBSP-4的酶解稳定性，其在人血浆中的半衰期（T1/2）大于289 min。